動(dòng)脈網(wǎng)第一時(shí)間獲悉，長春長乘醫(yī)藥科技有限公司（下文簡稱“長乘醫(yī)藥”）宣布，其首發(fā)管線——廣譜抗腫瘤前藥POC101先后獲得國家藥品審評(píng)中心（CDE）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)批件（IND），并于3月26日啟動(dòng)1期臨床。

POC101為一款1.1類廣譜抗腫瘤新藥，適用于肝癌、肺癌（小細(xì)胞、非小細(xì)胞）、結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌等多種實(shí)體瘤治療。臨床前數(shù)據(jù)顯示，POC101擁有顯著的口服抗腫瘤療效，且毒副作用小、安全性與耐受度良好。

前藥，即前體藥物，其本身（體外）沒有生物活性或活性很低，需要體內(nèi)代謝后激活為有效活性物質(zhì)。長期以來，“前藥”概念鮮少為大眾所知。實(shí)際上，前藥是小分子藥物中重要的創(chuàng)新路徑。截至2022年，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)178款前藥上市，占所有獲批小分子藥物的9%。

從感染性疾病、心血管疾病到腫瘤化療，前體藥物研發(fā)正逐步拓寬適應(yīng)癥范疇、打開具有廣泛未滿足臨床需求的藥物市場。與此同時(shí)，以長乘醫(yī)藥為代表的國產(chǎn)前藥平臺(tái)及管線研發(fā)Biotech，蟄伏多年、潛心研發(fā)，即將邁入管線快速推進(jìn)的新階段。

前藥是什么？

前藥概念的誕生最早可以追溯到20世紀(jì)中期。1959年，Harper基于百浪多息在體內(nèi)代謝為活性磺胺的現(xiàn)象，首次提出“藥效潛伏化（drug latentiation）”，奠定了前藥設(shè)計(jì)的思路基礎(chǔ)，即通過對(duì)生物活性化合物的化學(xué)修飾，形成新的化合物，新化合物在生物體內(nèi)酶的作用下，釋放出有活性的母體化合物并發(fā)揮藥理作用。

基于這一思路，前藥設(shè)計(jì)中，原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接，進(jìn)入體內(nèi)可裂變?yōu)樵?。此過程可以是簡單的酸、堿水解過程，也可以僅為酶催化反應(yīng)（無載體），因此區(qū)分為載體前藥與生物前體藥物。

一方面，前藥的體內(nèi)轉(zhuǎn)化過程可提升原藥的生物利用度、加強(qiáng)靶向性、降低原藥毒副作用等，進(jìn)一步打開商業(yè)化前景。如“流感神藥”口服奧司他韋研發(fā)即來源于吸入制劑扎那米韋。

另一方面，前藥技術(shù)能夠?qū)⑦^往未能成藥、難以應(yīng)用的活性物質(zhì)轉(zhuǎn)化為可臨床應(yīng)用的藥品，如全球首款口服治療丙肝藥物、治愈率接近100%的“神藥”索非布韋，其原藥（活性物質(zhì)）在此之前即無法成藥。

從劑型創(chuàng)新、路徑優(yōu)化、藥效更新的角度切入，前藥廣泛應(yīng)用于多種藥物分子的創(chuàng)新與改良中。研究顯示，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的178個(gè)前藥中，35%旨在提高滲透性、24%是為了增加靶向遞送、15%為增加藥物半衰期、15%為增加溶解性、8%是為了提高生物利用度、7%是減少毒性、6%是增加藥物穩(wěn)定性。

在腫瘤治療領(lǐng)域，前藥主要集中于化療藥物的革新。作為最常見、使用最廣泛的腫瘤治療方法，化療藥物由于水溶性差、靶向性差、多藥耐藥性、耐受劑量低等局限性，臨床應(yīng)用療效有限且多伴隨嚴(yán)重的不良反應(yīng)。前藥研發(fā)恰好針對(duì)這幾大痛點(diǎn)，包括且不限于：改善藥物的親脂性、增加跨膜滲透能力；改善藥物的水溶性；提升藥物遞送靶向選擇性；提高藥物安全性、降低不良反應(yīng)。

從研發(fā)視角來看，全新的前藥分子可能會(huì)改變原藥的組織分布、療效、毒性、生物有效性等關(guān)鍵因素。這要求研發(fā)團(tuán)隊(duì)具有豐富的藥物化學(xué)背景和研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，充分理解原藥及前藥的吸收、分布、代謝、排泄等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，從源頭出發(fā)、優(yōu)化活化反應(yīng)及代謝進(jìn)程，以破除原藥臨床應(yīng)用難點(diǎn)。

吉利德：前藥Biotech小而美的成長路徑

但長期以來，藥化設(shè)計(jì)難度高、體內(nèi)轉(zhuǎn)化路徑研發(fā)有限等問題導(dǎo)致?lián)碛星八幖夹g(shù)平臺(tái)的Biotech有限。全球范圍內(nèi)，吉利德走出了一條以前藥起家、“小而美”的成長之路。

從研發(fā)型Biotech到如今躋身全球藥企排名前二十，吉利德的前藥研發(fā)攻克了幾大關(guān)鍵領(lǐng)域：3款重磅產(chǎn)品索非布韋（Sofosbuvir）、替諾福韋艾拉酚胺（TAF，tenofovir alafenamide）、瑞德西韋（Remdesivir）將全球抗病毒感染類小分子藥物帶入全新階段。上市第三年，吉利德丙肝治療系列藥物收入達(dá)191億美元，徹底顛覆了人類丙肝治療歷史。其原研、后授權(quán)羅氏的奧司他韋（達(dá)菲），通過改善分子極性，將原本難以吸收的原藥分子改造為可口服的前藥，大幅提升了藥物可及性，成就一代流感“神藥”。

沿著優(yōu)化給藥機(jī)制、提升臨床可及性的布局策略，吉利德將其前藥平臺(tái)技術(shù)延伸至HIV領(lǐng)域：2001年，其首款HIV藥物替諾福韋（Viread）獲FDA批準(zhǔn)上市；2003年，恩曲他濱（Emtriva）獲FDA批準(zhǔn)上市；基于這兩款分子陸續(xù)推出“組合拳”產(chǎn)品，打出“強(qiáng)效、安全、簡便”的HIV治療三拳。直到2024年，吉利德再次推出重磅前藥來那帕韋（Lenacapavir），在用于預(yù)防女性感染HIV的關(guān)鍵Ⅲ期臨床中顯示出100%的有效性，驚艷全球。

不難看出，吉利德走通的蛻變路徑，是洞悉原藥臨床應(yīng)用局限性和瞄準(zhǔn)藥物空白關(guān)鍵領(lǐng)域的雙重競爭力。通過在現(xiàn)有藥物基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，前藥研發(fā)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)性可控，同時(shí)從安全性、給藥機(jī)制、藥效等多切口創(chuàng)新，既能打破臨床應(yīng)用痛點(diǎn)，又將進(jìn)一步打開已驗(yàn)證療效原藥的市場。

推出自研前藥技術(shù)平臺(tái)，長乘醫(yī)藥首發(fā)管線POC101獲批中美IND

近年來，中國Biotech也在前藥技術(shù)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了重大突破。自2017年創(chuàng)立以來，長乘醫(yī)藥專注于前藥技術(shù)平臺(tái)的開發(fā)，推出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的前藥技術(shù)平臺(tái)GIBP technology，并構(gòu)建了豐富的First-In-Class和Best-In-Class的藥品管線。

長乘醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)深耕藥理學(xué)、藥物化學(xué)等領(lǐng)域多年，積累了豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，2024年已完成POC101的臨床前研究及API（GMP/非GMP級(jí)）生產(chǎn)、純化與穩(wěn)定性研究，并通過藥效、毒理等臨床前評(píng)價(jià)。在國內(nèi)一線CRO泰格醫(yī)藥的協(xié)助下，長乘醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)了無任何發(fā)補(bǔ)的中美IND雙申報(bào)，同步獲批臨床，將開展I期臨床研究。

POC101為一款1.1類廣譜抗腫瘤新藥，適用于肝癌、肺癌（小細(xì)胞、非小細(xì)胞）、結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌等多種實(shí)體瘤治療。相較于原藥，POC101的前藥在血液和腸道中均表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性，可保護(hù)原藥不被過早代謝。此外，POC101研發(fā)了口服劑型，將大幅提升原藥可及性，并具備更廣泛的適應(yīng)癥、更高的安全性與耐受性、更佳的療效、更小的副作用。

未來，POC101還擁有潛在與PD-1/PD-L1、免疫腫瘤藥物、傳統(tǒng)化療腫瘤藥物等的聯(lián)合使用優(yōu)勢，在實(shí)體瘤治療中展現(xiàn)出巨大潛力。基于臨床有效性及用藥極度缺乏的細(xì)分癌種，POC101有望在后期通過快速通道、綠色通道加速推進(jìn)臨床，早日上市造福臨床患者。

首款POC101獲批IND背后，是以長乘醫(yī)藥為代表的前藥技術(shù)國產(chǎn)創(chuàng)新企業(yè)的崛起。與此同時(shí)，隨著技術(shù)和團(tuán)隊(duì)向平臺(tái)化發(fā)展，前藥正從更深層次、更大范圍內(nèi)革新小分子藥物，打開創(chuàng)新藥市場的想象空間。

以長乘醫(yī)藥GIBP technology為例，該平臺(tái)可提高原藥成藥性，并有效改善原藥的溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度及靶向性等不利特性。結(jié)合團(tuán)隊(duì)藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)，平臺(tái)可幫助藥企迅速拓展產(chǎn)品管線，縮短研發(fā)周期的同時(shí)，提高藥物研發(fā)成功率、降低新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。由此出發(fā)，長乘醫(yī)藥將積極推進(jìn)與大型藥企的研發(fā)合作。

回歸前藥技術(shù)創(chuàng)新，長乘醫(yī)藥CMO、資深臨床研究科學(xué)家宋欽輝博士指出：“前藥技術(shù)平臺(tái)不僅需要專注于全新的藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，更需要關(guān)注創(chuàng)新藥物在適應(yīng)癥、用藥途徑、毒副作用等的差異化設(shè)計(jì)?！本科浔举|(zhì)，前藥結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的創(chuàng)新是為了實(shí)現(xiàn)原藥應(yīng)用的臨床優(yōu)效性。

長乘醫(yī)藥創(chuàng)始人、CEO許茗彥表示，放眼市場端，隨著更多創(chuàng)新前藥通過1類新藥路徑獲批上市，將進(jìn)一步打開因毒副作用、靶向性低等限制下的藥物市場——拓寬已驗(yàn)證藥效原藥的適用人群、將過往未成藥的活性藥物成分“用起來”，讓臨床患者端的應(yīng)用需求實(shí)實(shí)在在地反哺到創(chuàng)新藥物研發(fā)之中。希望POC101能盡早上市，造福于千千萬萬癌癥病人及其家庭。